Geboren wurde Karl Friedrich May am 25. Februar 1842 als Sohn eines Webers in dem sächsischen Städtchen Ernstthal (seit 1898: Hohenstein-Ernstthal). Das soziale Umfeld entsprach etwa dem Elend der schlesischen Weber, wie es Gerhart Hauptmann (1862-1946) in dem um 1844 spielenden Stück "Die Weber" überliefert hat. Wohl aufgrund von Unterernährung und hygienischen Mängeln kränkelte das Kind und litt wenigstens phasenweise unter einer eingeschränkten Sehfähigkeit, die er später zu einer vierjährigen Blindheit hochstilisierte. 1846 ließ sich seine Mutter, die insgesamt 14 Kinder zur Welt brachte, von denen neun früh starben, zur Hebamme ausbilden, wodurch sie mit guten Ärzten zusammenkam; Karl May wurde in seinem fünften Lebensjahr geheilt.
Der begabte Schüler erhielt schließlich ein Stipendium, so daß er ab 1856 ein Lehrerseminar besuchen konnte, nach dessen Abschluß er zunächst als Hilfslehrer an einer Armenschule und dann als Fabrikschullehrer unterrichtete. Infolge widerrechtlicher Benutzung einer Taschenuhr, die zur Anzeige kam, wurde May wegen Diebstahls hart zu sechs Wochen Gefängnis verurteilt. Seine Karriere als Lehrer war damit ruiniert. Aus Armut und Trotz und einem Überschuss an Phantasie beging Karl May nun Eigentumsdelikte, für die er im Zeitraum zwischen 1862 und 1874 fast acht Jahre in sächsischen Strafanstalten einsitzen musste. Am 2. Mai 1874 verließ May als ein durch die lange und quälende Haft veränderter Mensch das Zuchthaus Waldheim. Er hatte seine Profession gefunden: Bei den stupiden Arbeiten des Tages und in den einsamen Nächten in der Zelle begann er zu träumen und sich dadurch von der übergroßen Last der Vergangenheit zu befreien.
May schrieb seine Romane nicht - wie ein weitverbreiteter Irrtum es will - im Zuchthaus - die damaligen Haftbedingungen standen dem unüberwindbar entgegen, jedoch wuchsen dort erste gedankliche Konzeptionen, und die grundlegende Idee des Mayschen Schreibens wurde dort geboren: Fluchtträume von Fluchträumen. Seine Helden Old Shatterhand (in den Amerika-Erzählungen) und Kara Ben Nemsi (in den Orient-Geschichten) vereinen in sich alle Eigenschaften, körperliche Voraussetzungen und Fähigkeiten so, wie sich der Schriftsteller in seinen Wunschvorstellungen sah. Die literarische Tätigkeit heilte alle seine Lebenswunden: Niemand sieht so gut und ist so sportlich wie er, seine Schmetterfaust ist allen Angriffen gewachsen; er, das Opfer der Justiz, befreit sich immer wieder aus seinen Fesseln und Gefängnissen, kämpft für die Verfolgten und stellt das wahre Recht wieder her. Der gescheiterte Lehrer beherrscht in seinen Büchern alle Wissensgebiete, spricht Dutzende von Sprachen und schwingt sich zum Lehrer der ganzen Nation, ja schließlich der Menschheit auf. Indem er sich in seinen Gestalten seelisch rettete, schaffte er ein Ich-Ideal für seine millionenfache Leserschaft.
Über seine Arbeitsweise schrieb May 1910 in der Selbstbiographie Mein Leben und Streben: Ich hatte meine Sujets aus meinem eigenen Leben, aus dem Leben meiner Umgebung, meiner Heimat zu nehmen und konnte darum stets der Wahrheit gemäß behaupten, dass Alles, was ich erzähle, Selbsterlebtes und Miterlebtes sei. Aber ich musste diese Sujets hinaus in ferne Länder und zu fernen Völkern versetzen, um ihnen diejenige Wirkung zu verleihen, die sie in der heimatlichen Kleidung nicht besitzen. Die Begabung Mays als "Traumschreiber", persönliche Betroffenheit in dieser Weise zu verallgemeinern und Subjektives auf volkstümliche Weise zu objektivieren, scheint der Hauptgrund für seinen literarischen Erfolg bis in die Gegenwart zu sein.
Im Jahr 1875 trat May als Redakteur regionaler Familien- und Unterhaltungszeitschriften, die er mit eigenen Arbeiten anreicherte, in die Dienste des Kolportagebuchhändlers Heinrich Gotthold Münchmeyer. 1877 löste er sich von diesem und wurde freier Schriftsteller. Zwei Jahre später hatte es Karl May zum ständigen Mitarbeiter der führenden katholischen Familienzeitschrift "Deutscher Hausschatz in Wort und Bild", Regensburg, gebracht, in der die Erstdrucke der meisten seiner bekannten Reiseerzählungen erschienen. 1882 reiste er mit seiner Frau nach Dresden und traf dort Münchmeyer wieder, der ihn mit Hilfe der Ehefrau überredete, wieder für seinen Verlag zu schreiben. In den Jahren 1882-86 entstanden parallel zu den Reiseerzählungen für den "Deutschen Hausschatz" fünf umfangreiche Lieferungsromane - beginnend mit Das Waldröschen oder Die Verfolgung rund um die Erde -, die als wöchentliche Heftchenlieferungen durch Kolporteure vertrieben wurden. May trennte sich 1887 endgültig von Münchmeyer, nachdem er ein halbes Jahr zuvor mit dem Stuttgarter Verleger Wilhelm Spemann (1844-1910) in Verbindung getreten war. Für dessen illustrierte Knabenzeitung "Der gute Kamerad" schrieb May zwischen 1887 und 1896 sieben Erzählungen ausdrücklich für die Jugend, die ab 1890 als Buchausgaben erschienen und zu seinen erfolgreichsten Werken gehören (z.B. Der Schatz im Silbersee, Der Ölprinz" und Der Sohn des Bärenjägers).
Der endgültige Durchbruch gelang, als Karl May im Spätherbst 1891 mit dem Freiburger Verleger Friedrich Ernst Fehsenfeld (1853-1933) die Herausgabe der im "Deutschen Hausschatz" verstreuten Romane und Erzählungen in einheitlicher, charakteristischer Buchform vereinbarte. Der Autor arbeitete die Texte für die Reihe "Carl May's gesammelte Reiseromane (später Reiseerzählungen)" zum Teil erheblich um und fügte im Laufe der Jahre neue Romane hinzu: Winnetou I - III, Old Surehand I-III, Weihnacht, Am Jenseits, Im Reiche des silbernen Löwen III/IV.
Aufgrund der Ich-Form seiner Reiseerzählungen mussten die Leser eine Identität des Schriftstellers mit Old Shatterhand bzw. Kara Ben Nemsi annehmen. May konnte der Verlockung nicht widerstehen und baute ab 1895 systematisch eine "Old-Shatterhand-Legende" auf; er beantwortete dementsprechend Leserbriefe, ließ sich im Kostüm mit seinen Romangewehren - Silberbüchse und Bärentöter - fotografieren und die Aufnahmen vertreiben, nannte sein 1896 in Radebeul bei Dresden bezogenes Wohnhaus Villa "Shatterhand" (heute Karl-May-Museum) und ließ sich 1897/98 bei Rundreisen in Deutschland und Österreich (am Wiener Hof) auf dem Höhepunkt seiner Popularität als Old Shatterhand feiern! Der Schriftsteller behauptete öffentlich, alle beschriebenen Abenteuer selbst und wahrhaftig erlebt zu haben und vierzig Sprachen zu beherrschen. Die begeisterte Leserschar feierte ihren Helden, und Karl May - zusätzlich geschmückt mit einem sich unrechtmäßig zugelegten Doktortitel - ließ sich das nur allzu gern gefallen. Es ist heute unvorstellbar, dass sich die gesamte Öffentlichkeit über Jahre hinweg bluffen ließ. Kritiker traten ab 1899 z.T. sehr böse in Erscheinung, und als nach der Jahrhundertwende die Vorstrafen bekannt sowie die Bücher als Phantasieprodukte "entlarvt" wurden, richtete sich die öffentliche Meinung gegen May. Viele Prozesse und Pressefehden banden im letzten Lebensjahrzehnt seine Arbeitskraft, dennoch schuf er ein Spätwerk, das den deutschen Schriftsteller Arno Schmidt (1914-1979) bereits 1958 zu der Einschätzung veranlasste, May sei "der bisher letzte Großmystiker unserer Literatur".
Zuvor musste sich der große Abenteuerschriftsteller von seiner "Old-Shatterhand-Legende" abkehren. Das Jahr 1899 bildete einen bedeutenden Wendepunkt in Mays Leben, Werk und Psyche. Am 26. März trat er seine große Orientreise an, die ihn zum ersten Mal an Stätten seiner exotischen Erzählungen führte. Auf der Fahrt, die bis zum 31. Juli 1900 andauerte, kam er nach Ägypten, in den vorderen Orient, nach Ceylon und Sumatra. Die Konfrontation mit den realen Schauplätzen seiner Romane mündete in einem psychischen Kollaps im November 1899 und war Anlass für eine seelische Umwandlung. Zum ersten wichtigen Spätwerk wurde die Erzählung Et in terra pax (1901, neue Fassung Und Frieden auf Erden!, 1904), die May, seine reale Reiseerfahrung mit einbeziehend, dem Antikolonialismus widmete. Schon seit seinen frühen Schriften betrachtete May die andersfarbigen Völker in Amerika, Asien und Afrika mit einer Sympathie und Toleranz, die teilweise dem Zeitgeist der imperialistischen wilhelminischen Ära direkt widersprach: Geht mir mit einer Zivilisation, die sich nur vom Länderraub ernährt und nur im Blute watet! (Old Surehand III, 1896).
Der ästhetische Reiz der späten Romankonstruktionen Mays beruht vor allem auf der literarischen Verschlüsselungstechnik biographischer Fakten, planvoller Komposition und verfeinerter Sprache. Diese Bücher bieten immer noch eine in exotischer Ferne angesiedelte, allerdings geographisch meist nicht mehr zu lokalisierende, surrealistisch verfremdete Abenteuerhandlung. Sein zuvor manchmal etwas enges Christentum wich einer überkonfessionellen Liebesethik. May sah seit dem Buch Und Friede auf Erden! seine Aufgabe im Kampf gegen zivilisatorischen Imperialismus, gegen religiöse Überhebung und nationalen Hochmut und wurde zum Pazifisten. Wehe und tausendmal wehe dem Volke, welches das Blut und das Leben von Hunderttausenden vergießt, um anderthalb Schock Ritter des eisernen Kreuzes erster Klasse dekorieren zu können! Wir brauchen Männer des Geistes, des Wissens und der Kunst. Die wachsen aber nicht bei Wagram oder Waterloo! äußerte sich May 1906 in einem Brief an den befreundeten Jugendstilmaler Sascha Schneider (1870-1927).
Im letzten Lebensjahrzehnt, von September bis Dezember 1908, reiste May mit seiner zweiten Frau Klara - die 1880 mit Emma Pollmer geschlossene Ehe wurde 1903 geschieden - das erste und einzige Mal in die USA, wobei er über New York in das Gebiet der Großen Seen fuhr und auf der Rückfahrt in London Station machte. Wohlweislich mied er die Wirkungsstätten seiner Phantasiegestalten und blieb im Osten der Vereinigten Staaten: Den Wilden Westen hat er nie gesehen. Die Reihe der Schlüssel- und Symbolerzählungen wird von Mays letztem Roman Winnetou IV (1909/10) abgeschlossen, der unter Einbeziehung von Eindrücken der USA-Reise versucht, die Amerika-Trilogien (Winnetou I - III", Old Surehand I-III und Satan und Ischariot I-III) mit einem gemeinsamen vierten Band abzuschließen.
Den seit der Jahrhundertwende in der Öffentlichkeit umstrittenen Schriftsteller lud der "Akademische Verband für Literatur und Musik" in Wien zu einem Vortrag ein. Diese Rede mit dem Thema Empor ins Reich der Edelmenschen!, die der 70jährige May am 22. März 1912 vor 3000 Zuhörern, unter ihnen die Friedensnobelpreisträgerin Bertha von Suttner (1843-1914), im Sophiensaal hielt, wurde sein letzter großer Triumph. Acht Tage später, am 30. März 1912, starb Karl May in Radebeul an einem Herzschlag. Bertha von Suttner, mit der May seit 1905 in Verbindung stand, schloss ihren Nachruf mit der Feststellung: "In dieser Seele lodert das Feuer der Güte."